1月2日，我校附属儿童医院董志芳教授/杜烨鸿副教授在国际权威期刊Journal of Clinical Investigation杂志以封面文章的形式发表了题为APP lysine 612 lactylation ameliorates amyloid pathology and memory decline in Alzheimer's disease的研究论文。

阿尔茨海默病（AD）是最常见的中枢神经系统退行性疾病之一，其发病机制极其复杂，至今仍未完全阐明。APP的淀粉样蛋白加工导致Aβ沉积是AD中最具典型的病理特征之一。本研究聚焦于APP蛋白新的翻译后修饰——乳酸化修饰（Lactylation），研究其在AD发病过程中的作用及潜在机制。研究发现AD患者、模型小鼠以及细胞中APP的K612位点乳酸化修饰（APP-K612la）水平降低，导致APP经内体-溶酶体途径降解出现障碍。通过点突变或者L-乳酸（L-lactate）处理可以增加APP-K612la，从而促进APP从细胞质膜内吞到内体，然后经CD2AP介导其内体-溶酶体降解，减少Aβ产生和沉积，最终改善AD模型小鼠的突触可塑性和认知功能。

综上，本研究揭示了APP乳酸化修饰在AD的发病过程中可能发挥着至关重要的作用。这些创新性的发现为了解乳酸化修饰在AD发病中的作用提供了新的视角，并为开发 APP-K612la特异性激动剂用于治疗AD以及衰老相关的学习记忆障碍奠定了科学基础。

此研究的第一作者为董志芳教授课题组的田秋云博士后，研究工作得到宋伟宏院士、王玉田院士团队的技术支持，董志芳教授和杜烨鸿副教授为该论文的通讯作者。该研究还得到国家自然科学基金面上项目、重庆市自然科学基金重点项目和重庆医科大学未来医学青年创新研究团队项目等资助。

原文链接：https://www.jci.org/articles/view/184656