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检验医学院谢亚均/周钦课题组在《Nature Communications》发文揭示TTC36-STK33-PELI1信号轴调控酪氨酸代谢关键激酶HPD的降解机制

发布时间:2019-09-20

在国家自然科学基金面上项目(批准号:81572076和81873932)资助下,重庆医科大学检验医学院谢亚均博士/周钦教授课题组,首次揭示III型高酪氨酸血症的分子发病机制。相关结果以“HPD degradation regulated by the TTC36-STK33-PELI1 signaling axis induces tyrosinemia and neurological damage”为题,发表在2019年9月19日《Nature Communications》(《自然·通讯》,IF=11.8)杂志上。重庆医科大学检验医学院谢亚均博士等为第一作者,周钦教授和吕志民教授为通讯作者。论文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-019-12011-0

高酪氨酸血症是由于酪氨酸(Tyrosine)代谢相关激酶的功能失调,导致大量代谢中间产物在体液、组织中积累,对大脑、脏器造成损伤的一种代谢性疾病1。其中,4-羟基苯丙酮酸双加氧酶(HPD)是催化4-羟基苯丙酮酸(4-Hydroxyphenylpyruvic acid)形成尿黑酸(Homogentisic acid)过程中的关键激酶,该激酶突变、缺失或表达异常,会导致III型高酪氨酸血症的发生2-4。临床上,Ⅲ型患者多有智力障碍、共济失调、腱反射增加、震颤、头小畸型和癫痫发作等神经系统症状2, 5, 6。然而,关于HPD表达调控的分子机制至今未明。

在他们自己构建的基于TALEN技术敲除的ttc36小鼠,发现纯合子敲除小鼠血、尿液中的酪氨酸水平显著升高;尾静脉注射ttc36过表达质粒后,敲除小鼠血中酪氨酸水平显著下降。该现象,首次提示TTC36参与调节小鼠的酪氨酸代谢。进一步分析发现,ttc36缺失会导致小鼠肝、肾组织中的HPD蛋白表达显著下降,但hpd mRNA水平却无明显变化;我们的实验证实,TTC36与HPD存在相互作用,这些结果表明TTC36可能通过转录后修饰调控HPD的表达量,进而影响酪氨酸代谢。体内、外敲除ttc36基因后,HPD暴露出382位苏氨酸残基,该残基可被丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶33(STK33)磷酸化,磷酸化的HPD蛋白(p-HPD T382)可被E3泛素连接酶PELI1泛素化后降解。HPD降解后,酪氨酸代谢受阻,琥珀酰丙酮等代谢中间产物积累,ttc36 敲除小鼠表现出,类似于人类III型高酪氨酸血症的临床症状如:学习、记忆能力下降等神经系统损伤表型。

本文利用小鼠模型、行为学分析及分子生物学等技术手段,揭示了TTC36与HPD相互作用以及调控STK33、PELI1降解HPD的分子机制,首次系统阐释了TTC36-STK33-PELI1信号轴在酪氨酸代谢及其中间产物对神经损伤的重要性(图1)。

图1. TTC36-STK33-PELI1降解HPD的模式图

1.Scott CR. The genetic tyrosinemias. American journal of medical genetics Part C, Seminars in medical genetics 142c, 121-126 (2006).

2.Endo F, et al. Four-hydroxyphenylpyruvic acid oxidase deficiency with normal fumarylacetoacetase: a new variant form of hereditary hypertyrosinemia. Pediatr Res 17, 92-96 (1983).

3.Endo F, Awata H, Katoh H, Matsuda I. A nonsense mutation in the 4-hydroxyphenylpyruvic acid dioxygenase gene (Hpd) causes skipping of the constitutive exon and hypertyrosinemia in mouse strain III. Genomics 25, 164-169 (1995).

4.Tomoeda K, et al. Mutations in the 4-hydroxyphenylpyruvic acid dioxygenase gene are responsible for tyrosinemia type III and hawkinsinuria. Molecular genetics and metabolism 71, 506-510 (2000).

5.Cerone R, Holme E, Schiaffino MC, Caruso U, Maritano L, Romano C. Tyrosinemia type III: diagnosis and ten-year follow-up. Acta paediatrica (Oslo, Norway : 1992) 86, 1013-1015 (1997).

6.Macsai MS, Schwartz TL, Hinkle D, Hummel MB, Mulhern MG, Rootman D. Tyrosinemia type II: nine cases of ocular signs and symptoms. American journal of ophthalmology 132, 522-527 (2001).