动脉粥样硬化性心血管疾病是慢性肾脏病尤其终末期肾脏病患者最主要的并发症和首要死亡原因。无机磷在人体细胞的质膜构成、能量代谢、信号转导以及遗传信息储存与翻译等各个方面均具有非常重要的作用。在CKD患者中，由于磷经肾脏排泄异常，磷代谢明显紊乱，尤其在维持性透析患者，高磷血症发生率高达70%。近年来，越来越多的研究表明，高磷血症是动脉粥样硬化的重要新型危险因素，但具体致病机制不清。因此，揭示高磷血症促进动脉粥样硬化性疾病的分子机制，为高磷血症所致的动脉粥样硬化性疾病的预防和治疗提供潜在的新靶点，对改善慢性肾脏病患者预后具有重大意义。
2021年2月22日，重庆医科大学周超和欧阳南博士在专家阮雄中教授带领下，在肾脏病顶级期刊Kidney International杂志上发表了题为Hyperphosphatemia in chronic kidney disease exacerbates atherosclerosis via a mannosidases-mediated complex-type conversion of SCAP N-glycans的文章。
首先，研究团队通过横断面病例对照研究发现：中国慢性肾脏病人群血磷水平越高，其动脉粥样硬化性疾病风险越高，而且合并高磷血症的透析患者桡动脉组织中固醇结合蛋白裂解激活蛋白（Sterol Regulatory Element Binding Protein Cleavage-Activating Protein, SCAP）蛋白水平显著高于非高磷血症者。为了进一步探究SCAP蛋白水平增高在慢性肾脏病人群动脉粥样硬化发生发展中的作用，研究团队利用高磷饮食喂养ApoE基因敲除小鼠建立高磷血症模型。研究发现，高磷血症小鼠血脂谱并未发生明显改变，但其主动脉斑块负荷明显增加，且与血磷水平呈正相关。更重要的是，高磷血症小鼠动脉组织SCAP蛋白水平明显增高而其mRNA水平无变化，且下游信号分子固醇调节原件结合蛋白2（Sterol Regulatory Element Binding protein 2, SREBP2）活化增多，导致血管平滑肌细胞内源性胆固醇合成的限速酶-羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶（Hydroxy Methylglutaryl Coenzyme A Reductase，HMGCR）活性明显增强。
进一步，研究团队通过基因转染、特异性磷通道阻断等手段，发现SCAP-SREBP2-HMGCR信号通路在血管平滑肌细胞内胆固醇聚集中发挥了重要作用。研究团队通过建立胰蛋白酶结合内源性糖苷酶Endo. H水解鉴定SCAP蛋白N-糖链类型的实验方法，发现大量细胞外磷通过血管平滑肌细胞上磷通道进入细胞内，增强高尔基体上α-甘露糖甘酶Ⅱ活性，后者大量促进SCAP蛋白N-糖链从高甘露糖型转化为复杂糖型。携带复杂型N-糖链的SCAP蛋白降解明显减慢，且在内质网和高尔基体间循环转运激活SREBP2，活化的NH2-SREBP2（SREBP2-N）作为核转录因子增强HMGCR基因转录，最终导致血管平滑肌细胞内源性胆固醇合成增加并泡沫化。在高磷血症的ApoE基因敲除小鼠主动脉及透析患者桡动脉组织中，研究团队也发现了异常增强的α-甘露糖甘酶Ⅱ活性。
总之，研究揭示了高磷血症可以通过诱导血管平滑肌细胞内SCAP异常N-糖基化修饰，促进血管壁细胞内原位胆固醇合成，同时阻断磷摄入血管平滑肌细胞或干扰SCAP-SREBP2-HMGCR信号通路均可以起到减少胆固醇蓄积的作用。综上所述，SCAP蛋白N-糖基化修饰及其调控机制是一种潜在的治疗慢性肾脏病患者动脉粥样硬化性疾病的新靶点。
重庆医科大学阮雄中教授和重庆医科大学附属第一医院肾脏内科欧阳南博士为本文的共同通讯作者，重庆医科大学附属第一医院心血管内科周超博士为本文的第一作者。
重庆医科大学脂质中心多年来聚焦“脂代谢紊乱与多器官损害”，围绕器官对话及多危险因素之间对话，对“脂质二次异常转运分布”这个原创科学假说开展深入研究，近期成果先后在肝脏 （JHepatology 2018），心血管（Circulation Res 2018）和肾脏（Kidney Int 2021）核心期刊上发表。
原文链接：
https://www.kidney-international.org/article/S0085-2538(21)00188-5/fulltext
